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1861, zwei Jahre nach dem Tod seines Vaters, verließ Joseph Wertheim seine Heimatstadt und zog nach Frankfurt um, in die Hanauer Landstraße 5. Im Jahr darauf, am 15. Mai 1862 heiratete er Rosalie Ballin, deren Familie 1857 von Rotenburg nach Frankfurt umgezogen war. Damit war auch die Voraussetzung zum Erwerb des Frankfurter Bürgerrechts gegeben. Nach dessen Erwerb konnte er dann mit dem Handel mit Nähmaschinen beginnen, nachdem er schon 1861 dem Publikum seine erste Nähmaschine vorgestellt hatte. In der Fahrgasse 108, im Haus seines Schwiegervaters David Ballin, richtete Joseph Wertheim im Mai 1862 eine Niederlassung des New Yorker Nähmaschinenproduzenten Wheeler & Wilson ein, als Generalagent für Süddeutschland.